Diffuses Mittelliniengliom, H3-K27-alteriert

Fallbericht

Ein 25-jähriger Mann stellte sich mit seit drei Monaten bestehenden Taubheitsgefühlen in der rechten unteren Extremität und neu aufgetretenen Krampfanfällen vor. Bildgebende Untersuchungen ergaben einen 3,2 cm großen, expansiven, T2/FLAIR-hyperintensiven Tumor im linken Parietalbereich mit zentraler Kontrastmittelanreicherung [Abbildung 1] (1). Der Patient unterzog sich einer makroskopisch vollständigen Resektion, bei der ein mitotisch aktives diffuses astrozytisches Gliom mit fokalen mehrkernigen Tumorzellen ohne Nekrose oder mikrovaskuläre Proliferation festgestellt wurde. Im immunhistochemischen Befund waren die Tumorzellen negativ für IDH1-R132H und wiesen einen Verlust der ATRX-Expression im Zellkern auf, während die OLIG2-Expression erhalten blieb. Das zielgerichtete NGS-Panel von UW-Oncoplex wies Mutationen in H3-3A: c.83A>T p.K28M (K27M), TP53, ATRX, NF1, PPM1D und NOTCH1 nach. Aufgrund der unerwarteten NGS-Ergebnisse wurden Immunfärbungen für H3 p.K28M (K27M) und H3 p.K28me3 (K27me3) durchgeführt, die das Vorliegen der H3 p.K28M (K27M)-Mutation sowie den Verlust der H3 p.K28me3 (K27me3)-Expression bestätigten [Abbildung 2] (1). Anhand des Methylierungsprofils (1, 3, 4) stimmte dieser Tumor (DH32) mit hoher Sicherheit mit der Methylierungsklasse „diffuses Mittelliniengliom, H3 K27-alterit“ überein (kalibrierter Score: 1,0) und wurde in der Version 2 des NCI/Bethesda-Klassifikators dieser Gruppe zugeordnet. Postoperativ erhielt der Patient eine Strahlentherapie in Kombination mit Temozolomid, gefolgt von einer adjuvanten Temozolomid-Therapie. 14 Monate nach der Operation ist der Zustand des Patienten stabil, ohne klinische oder radiologische Anzeichen eines Rezidivs (1).

Genomweites Methylierungsarray

Die Methylierungsprofilierung liefert eine tumorspezifische Signatur, die zur Erstellung und Abklärung der Diagnose von ZNS-Tumoren herangezogen werden kann und als wichtige Ergänzung zu Sequenzierungs- oder chromosomalen Microarray-Ergebnissen dient. Die Methylierungsprofilierung wurde in der 5. Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2021 als molekularer Biomarker für ZNS-Tumoren anerkannt und als ergänzendes Instrument zur Unterstützung der Diagnose bei Tumortypen, die anhand der Methylierung weiter unterteilt werden können, sowie bei diagnostisch schwierigen Fällen empfohlen.

Untersuchungen haben gezeigt, dass die Methylierungsanalyse von ZNS-Tumoren in bis zu 12 % der Fälle zu einer Änderung der Diagnose führen könnte.

An der Mayo Clinic liefert das in seiner Klasse einzigartige klinische genomweite DNA-Methylierungs-Array (3, 4) das Methylierungsprofil und den Methylierungsstatus des MGMT-Promotors von ZNS-Tumoren unter Verwendung des Illumina Infinium MethylationEPIC v2.0 in Kombination mit:

1) dem von den National Institutes of Health entwickelten, KI-gestützten Algorithmus zur Klassifizierung von ZNS-Tumoren v.2.0

2) der von der Mayo Clinic entwickelten, auf der „Nearest-Neighbors“-Methode basierenden unüberwachten Analyse (NN-Methode) sowie

3) dem Open-Source-R-Paket „mgmtstp27“.

Der von den NIH entwickelte, proprietäre Algorithmus „NCI/Bethesda Central Nervous System (CNS) Tumor Classifier v2.0“ generiert eine Tumorklassifizierung auf Familien- und Klassenebene auf der Grundlage seiner einzigartigen epigenetischen Signatur. Diese Signatur spiegelt sowohl die Ursprungszelle des Tumors als auch erworbene Methylierungsveränderungen wider und ist ein leistungsstarkes Werkzeug zur Tumorklassifizierung. Durch den Vergleich der Tumormethylierungsmuster mit großen, validierten Referenzdatensätzen kann dieser Ansatz diagnostisch schwierige Fälle klären und klinisch bedeutsame Entitäten aufdecken, die mit herkömmlichen Methoden allein möglicherweise nicht erkennbar sind.

Im DKFZ/Heidelberg-Klassifikationssystem, das die NCI/Bethesda-Pipeline nutzt, wurde dieser Fall mit hoher Sicherheit der Methylierungsklasse „diffuses Mittelliniengliom, H3-K27-alteriert“, dem Subtyp „H3-K27-mutiert“ oder „EZHIP-exprimierend“ zugeordnet (kalibrierter Score: 0,99, Version 12b6) (1, 5, 6).

Für weitere Informationen senden Sie bitte eine E-Mail an: sng@sng-consult.de

Quellenangaben

1.      Donev K, Sundararajan V, Johnson D, Balan J, Chambers M, Paulson VA, Scherpelz KP, Abdullaev Z, Quezado M, Cimino PJ, Pratt D, Valerio E, Alves de Castro JV, Carraro DM, Torrezan GT, Wolff BM, Kulikowski LD, Costa FD, Aldape K, Ida CM. Diffuse hemispheric glioma with H3 p.K28M (K27M) mutation: Unusual non-midline presentation of diffuse midline glioma, H3 K27M-altered? J Neuropathol Exp Neurol. 2024 Apr 19;83(5):357-364. doi: 10.1093/jnen/nlae018. PMID: 38447592; PMCID: PMC11029465.

2.      Horbinski C, Solomon DA, Lukas RV, Packer RJ, Brastianos P, Wen PY, Snuderl M, Berger MS, Chang S, Fouladi M, Phillips JJ, Nabors B, Brat DJ, Huse JT, Aldape K, Sarkaria JN, Holdhoff M, Burns TC, Peters KB, Mellinghoff IK, Arons D, Galanis E. Molecular Testing for the World Health Organization Classification of Central Nervous System Tumors: A Review. JAMA Oncol. 2025 Mar 1;11(3):317-328. doi: 10.1001/jamaoncol.2024.5506. PMID: 39724142; PMCID: PMC12344474. Corresponding Authors: Craig Horbinski, MD, PhD, Departments of Pathology and Neurological Surgery, Lou and Jean Malnati Brain Tumor Institute, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, SQ6-518, 303 E Superior St, Chicago, IL 60611 (craig.horbinski@northwestern.edu); Evanthia Galanis, MD, Departments of Oncology and Molecular Medicine, Mayo Clinic, 200 First St SW, Rochester, MN 55905 (galanis.evanthia@mayo.edu).

3.      Mayo Clinic Laboratories: TEST ID: MTNON (MTNON - Overview: Neuro-Oncology Genome-Wide Methylation Array Analysis, Tumor)

4.      Mayo Clinic - Glioma Specialty Group: Unlocking the Power of Gene Expression: Molecular classification of brain tumors (Joon H. Uhm, M.D., Neurology; Robert B. Jenkins, M.D., Ph.D., Laboratory Medicine and Pathology; Daniel Honore Lachance, M.D., Neurology; Ian F. Parney, M.D., Ph.D., Neurologic Surgery)

5.      Sill M, Schrimpf D, Patel A, Sturm D, Jäger N, Sievers P, Schweizer L, Banan R, Reuss D, Suwala A, Korshunov A, Stichel D, Wefers AK, Hau AC, Boldt H, Harter PN, Abdullaev Z, Benhamida J, Teichmann D, Koch A, Hench J, Frank S, Hasselblatt M, Mansouri S, Díaz de Ståhl T, Serrano J, Ecker J, Selt F, Taylor M, Ramaswamy V, Cavalli F, Berghoff AS, Bison B, Blattner-Johnson M, Buchhalter I, Buslei R, Calaminus G, Dikow N, Dohmen H, Euskirchen P, Fleischhack G, Gajjar A, Gerber NU, Gessi M, Gielen GH, Gnekow A, Gottardo NG, Haberler C, Hamelmann S, Hans V, Hansford JR, Hartmann C, Heppner FL, Driever PH, von Hoff K, Thomale UW, Tippelt S, Frühwald MC, Kramm CM, Schüller U, Schittenhelm J, Schuhmann MU, Stein M, Ketteler P, Ladanyi M, Jabado N, Jones BC, Jones C, Karajannis MA, Ketter R, Kohlhof P, Kordes U, Reinhardt A, Kölsche C, Lamszus K, Lichter P, Maas SLN, Mawrin C, Milde T, Mittelbronn M, Monoranu CM, Mueller W, Mynarek M, Northcott PA, Pajtler KW, Paulus W, Perry A, Blümcke I, Plate KH, Platten M, Preusser M, Pietsch T, Prinz M, Reifenberger G, Kristensen BW, Kool M, Hovestadt V, Ellison DW, Jacques TS, Varlet P, Etminan N, Acker T, Weller M, White CL, Witt O, Herold-Mende C, Debus J, Krieg S, Wick W, Snuderl M, Aldape K, Brandner S, Hawkins C, Horbinski C, Thomas C, Wesseling P, von Deimling A, Capper D, Pfister SM, Jones DTW, Sahm F. Advancing CNS tumor diagnostics with expanded DNA methylation-based classification. Cancer Cell. 2026 Feb 9;44(2):340-354.e2. doi: 10.1016/j.ccell.2025.11.002. Epub 2025 Dec 4. PMID: 41349541.

6.      Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg, Germany

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Mayo Clinic Laboratories: TEST ID: MTNON